Cuộc chiến Trịnh–Nguyễn thực sự diễn ra từ năm 1627 nhưng đó là chỉ tính về mặt quân sự. Nếu tính cả trên mặt trận ngoại giao, xung đột giữa hai bên đã nổ ra từ nhiều năm trước.

Nguyễn Hoàng trốn về Nam

Năm 1593, Trịnh Tùng triệu Nguyễn Hoàng ra Bắc với lý do để cùng đánh tàn dư họ Mạc còn tản mát ở Bắc bộ. Hoàng vâng lệnh mang quân ra bắc, phá tan quân Mạc ở Hà Trung và Sơn Nam, sau đó được Tùng giao trách nhiệm trấn giữ Sơn Nam.

Nguyễn Hoàng đóng quân ở Sơn Nam được 8 năm cố tìm cách thoát về nam. Năm 1600, nhân họ Mạc nổi dậy, Hoàng ngầm xúi giục các hàng tướng Mạc cũ là Phan Ngạn, Bùi Văn Khuê, Ngô Đình Nga nổi loạn để lấy cớ đi dẹp. Trịnh Tùng mải đối phó họ Mạc ở Cao Bằng, họ Vũ ở Tuyên Quang (tức Chúa Bầu)[2] nên đồng ý cho Nguyễn Hoàng đi dẹp. Hoàng nhân cơ hội đó chạy thẳng ra biển đi thoát về nam.

Thấy Nguyễn Hoàng trốn thoát, Trịnh Tùng sai người cầm thư vào nam dụ ra lần nữa nhưng Hoàng không ra, sau đó lại bỏ không nộp thuế đều đặn cho miền bắc. Để xoa dịu tình hình, Hoàng gả con gái là Ngọc Tú cho con Tùng là Tráng (tức là cháu lấy cô).

"Ta không nhận sắc"

Năm 1613, Nguyễn Hoàng qua đời, người con trai thứ 6 là Nguyễn Phúc Nguyên lên thay, tức là Sãi vương (hay chúa Sãi). Năm 1623, Bình An Vương Trịnh Tùng qua đời, con là Trịnh Tráng lên thay, tức là Thanh Đô Vương.

Sử sách nhà Nguyễn chép rằng, năm 1627, lấy cớ Nguyễn Phúc Nguyên bỏ không nộp thuế cho vua Lê, Trịnh Tráng làm sắc đứng tên vua Lê gửi trách Nguyễn, đòi đích thân hoặc sai con tải thuế ra bắc. Theo kế của mưu sĩ Đào Duy Từ, Phúc Nguyên một mặt lo tăng cường phòng thủ, một mặt tìm cách trả lại sắc thư.

Theo giai thoại, vì lực lượng yếu không thể ra mặt trả sắc thư cho chúa Trịnh, chúa Nguyễn sai đúc mâm hai đáy, để sắc thư kèm theo một bài thơ do Đào Duy Từ viết, cho vào đáy dưới, bên trên để vàng bạc, rồi sai Văn Khuông mang ra bắc tạ với chúa Trịnh. Khuông dâng mâm lên chúa Trịnh rồi giả cách về công quán nghỉ, trốn luôn về nam. Phía Trịnh phát giác mâm hai đáy bèn mở ra, bên trong có tờ sắc thư và một bài thơ chữ Hán như sau:

矛而無腋

覔非見跡

愛落心腸

力來相敵

Âm Hán-Việt:

Mâu nhi vô dịch

Mịch phi kiến tích

Ái lạc tâm trường

Lực lai tương địch

Các bầy tôi dưới quyền chúa Trịnh không giải được nghĩa bài thơ. Mãi sau Trạng Bùng Phùng Khắc Khoan mới giải được nghĩa rằng:

• Câu đầu ý là chữ "mâu" (矛) bỏ nét phẩy. Chữ "mâu" không có nét phẩy thì thành ra chữ "dư" (予), nghĩa là "ta", "tôi".
• Câu thứ hai ý là chữ "mịch" (覔) bỏ chữ "kiến" (見). Chữ "mịch" sau khi bỏ chữ "kiến" thì còn lại chữ "bất" (不), nghĩa là "không".
• Câu thứ ba ý là chữ "ái" (愛) bỏ chữ "tâm" 心. Chữ "ái" không có chữ "tâm" thì thành ra chữ "thụ" (受), nghĩa là "nhận".
• Câu cuối ý là chữ "lai"(來) ghép với chữ "lực" (力). Chữ "lai" đem ghép với chữ "lực" thì thành chữ "sắc" (勑).

Ẩn ý của bài thơ này là "dư bất thụ sắc" (予不受勑), nghĩa là "Ta không nhận sắc".

Theo sử sách nhà Nguyễn,[3] sau khi hiểu được nghĩa bài thơ, nhận ra câu trả lời ngang ngạnh của Nguyễn Phúc Nguyên, Trịnh Tráng tức giận quyết định khởi đại binh vào nam. Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu[4] đều cho rằng điều này không phải là sự thật. Trên thực tế, người giải được bài thơ của Đào Duy Từ là Phùng Khắc Khoan đã mất từ năm 1613, trước đó 14 năm rồi. Không những thế, trong chính cuốn sử biên niên Đại Nam thực lục của nhà Nguyễn cũng chép rằng, sau khi Văn Khuông dâng mâm xong trốn về, tướng Nguyễn đóng ở biên giới đã chủ động đánh lấn sang đất Trịnh gây hấn trước, do đó Trịnh Tráng mới động binh vào nam, dẫn tới cuộc đại chiến đầu tiên giữa Trịnh và Nguyễn.

Sau này, các sử gia hiện đại tìm ra rằng chân tướng của sự việc này không giống những gì sử nhà Nguyễn chép. Chiếc mâm đồng hai đáy và bài thơ mà Đào Duy Từ dụng tâm khổ trí làm ra thì có thể có, nhưng thực ra phía Trịnh đã không phát giác ra cái mâm có hai đáy và do đó chúa Trịnh không phải tức giận về bài thơ này. Nhà Nguyễn muốn cha ông mình – chúa Sãi – đấm được họ Trịnh một cú đòn ngoại giao ngoạn mục, nhưng trên thực tế quả đấm đó "chỉ trúng vào không khí". Các sử gia nhà Nguyễn đã sơ hở khi ghi rằng Trạng Bùng làm người giải bài thơ của mưu sĩ họ Đào, nhưng lại quên rằng lúc đó Trạng Bùng đã qua đời từ lâu (ông qua đời năm 1613). Theo các nhà nghiên cứu, việc chúa Nguyễn tiếp tục không nộp thuế, cũng không ra nộp mình và cũng không sai con ra nhận sắc lệnh của vua Lê (chúa Trịnh nhân danh), rồi họ Nguyễn chủ động gây hấn mới là lý do để Trịnh Tráng khởi binh.